2023年4月份即將結(jié)束，4月份Science期刊又有哪些亮點(diǎn)研究值得學(xué)習(xí)呢？小編對(duì)此進(jìn)行了整理，與各位分享。
1.Science：開發(fā)出基于強(qiáng)化學(xué)習(xí)的蛋白結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方法
doi:10.1126/science.adf6591
(相關(guān)資料圖)
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國華盛頓大學(xué)的研究人員成功地將強(qiáng)化學(xué)習(xí)（reinforcement learning）應(yīng)用于分子生物學(xué)的挑戰(zhàn)。他們開發(fā)出一種強(qiáng)大的新蛋白設(shè)計(jì)軟件，該軟件改編自一種在國際象棋和圍棋等棋盤游戲中被證明是擅長的策略。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，用這種新方法制造的蛋白被發(fā)現(xiàn)能更有效地在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生有用的抗體。這一突破可能很快會(huì)帶來更有效的疫苗。更廣泛地說，這種方法可能導(dǎo)致蛋白設(shè)計(jì)的新時(shí)代。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年4月21日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Top-down design of protein architectures with reinforcement learning”。
圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf6591。
論文共同通訊作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授David Baker說，“我們的研究結(jié)果表明，強(qiáng)化學(xué)習(xí)可以做的不僅僅是掌握棋盤游戲。當(dāng)訓(xùn)練解決蛋白科學(xué)中長期存在的難題時(shí)，該軟件在構(gòu)建有用分子方面表現(xiàn)出色。如果把這種方法應(yīng)用到正確的研究問題上，它可能加速各種科學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步。”
作為這項(xiàng)新研究的一部分，這些作者在實(shí)驗(yàn)室里制造了數(shù)百種人工智能設(shè)計(jì)的蛋白。通過使用電子顯微鏡和其他儀器，他們證實(shí)了許多由計(jì)算機(jī)構(gòu)建的蛋白形狀確實(shí)在實(shí)驗(yàn)室里實(shí)現(xiàn)了。
論文共同通訊作者兼論文共同第一作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)蛋白設(shè)計(jì)研究所博士后學(xué)者Shunzhi Wang說，“這種方法被證明不僅準(zhǔn)確，而且高度可定制。例如，我們要求該軟件制作沒有孔、小孔或大孔的球形結(jié)構(gòu)。它制作各種結(jié)構(gòu)的潛力還有待充分挖掘?！?/p>
2.Science：新研究破解代謝應(yīng)激中線粒體修復(fù)和替換之謎
doi:10.1126/science.abj5559
科學(xué)家們經(jīng)常扮演著偵探的角色，將一些單獨(dú)看來毫無意義的線索拼湊在一起，但是綜合在一起就能破案。美國沙克生物學(xué)研究中心的Reuben Shaw教授花了近二十年的時(shí)間來拼湊這些線索，以了解細(xì)胞對(duì)代謝應(yīng)激（metabolic stress）的反應(yīng)，代謝應(yīng)激在細(xì)胞能量水平下降時(shí)就會(huì)發(fā)生。無論能量水平下降是因?yàn)榧?xì)胞的能量工廠（線粒體）出現(xiàn)功能障礙，還是因?yàn)槿狈Ρ匾哪芰恐圃煊闷?，所產(chǎn)生的反應(yīng)都是一樣的：擺脫受損的線粒體并產(chǎn)生新的線粒體。
如今，在一項(xiàng)新的研究中，Shaw及其研究團(tuán)隊(duì)破解了這種清除和替換線粒體過程的難題。他們證實(shí)一種名為FNIP1的蛋白是細(xì)胞感知低能量水平與消除和替換受損線粒體之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年4月21日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Induction of lysosomal and mitochondrial biogenesis by AMPK phosphorylation of FNIP1”。
線粒體損傷激活A(yù)MPK來讓FNIP1磷酸化，從而刺激TFEB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.abj5559。
當(dāng)線粒體受損時(shí)，或者當(dāng)細(xì)胞中的葡萄糖或氧氣水平下降時(shí)，能量水平迅速下降。在能量下降小至10%后，AMPK被觸發(fā)。AMPK與另一種稱為TFEB的蛋白溝通，指示基因制造1）溶酶體（細(xì)胞回收中心），以清除受損的線粒體，和2）新的線粒體以替換受損的線粒體。但AMPK和TFEB是如何溝通的還不清楚。
論文第一作者、Shaw實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Nazma Malik說，“許多年前，我們猜測(cè)FNIP1蛋白可能對(duì)AMPK-TFEB的溝通很重要，這種溝通導(dǎo)致了代謝應(yīng)激期間細(xì)胞中線粒體的合成和替換，但我們不知道FNIP1是如何參與的。如果正確的話，這一新發(fā)現(xiàn)將最終把AMPK和TFEB聯(lián)系起來，這既能豐富我們對(duì)代謝和細(xì)胞溝通的理解，又能為開發(fā)新藥物提供一種新靶標(biāo)?！?/p>
為了確定FNIP1是否是AMPK和TFEB之間的缺失環(huán)節(jié)，這些作者將未經(jīng)過基因改造的人類腎臟細(xì)胞與兩種經(jīng)過基因改造的人類腎臟細(xì)胞---一種是完全缺乏AMPK，另一種是只缺乏FNIP1中與AMPK溝通的的特定部分---進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)，AMPK向FNIP1發(fā)出信號(hào)，然后FNIP1打開大門，讓TFEB進(jìn)入細(xì)胞核。如果FNIP1不接收來自AMPK的信號(hào)，TFEB就會(huì)一直被困在細(xì)胞核外，而降解和替換受損線粒體的整個(gè)過程就不可能實(shí)現(xiàn)。如果沒有這種對(duì)代謝應(yīng)激的有力反應(yīng)，我們的身體---以及細(xì)胞也依賴線粒體的許多植物和動(dòng)物---將無法有效地運(yùn)作。
3.Science：新的發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及其進(jìn)化的理解
doi:10.1126/science.ade5645
一項(xiàng)新的研究提出了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的基本差異，挑戰(zhàn)了我們以前對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)化以及它們?nèi)绾蝹鬟f信息的理解。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年4月21日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Syncytial nerve net in a ctenophore adds insights on the evolution of nervous systems”。
圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade5645。
具體而言，由挪威卑爾根大學(xué)邁克爾-薩斯中心的Pawel Burkhardt和英國牛津布魯克斯大學(xué)的Maike Kittelmann領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用先進(jìn)技術(shù)，揭示了作為最古老的動(dòng)物品系之一的櫛水母（ctenophores）的神經(jīng)系統(tǒng)連接性。通過三維電子顯微鏡重建它的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)元，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非凡的架構(gòu)：一個(gè)連續(xù)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及其進(jìn)化的理解。
對(duì)櫛水母神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的這種表征有可能提供關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)化起源的關(guān)鍵信息。通過揭示櫛水母神經(jīng)元的獨(dú)特和不尋常的運(yùn)作原理，這些作者提供了一種思考神經(jīng)系統(tǒng)架構(gòu)的新方法，從而為新時(shí)期的比較神經(jīng)科學(xué)研究鋪平道路。
4.Science：重大進(jìn)展！揭示孤兒受體GPR158是一種代謝型甘氨酸受體，有望開發(fā)出更好的抑郁癥治療方法
doi:10.1126/science.add7150
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國佛羅里達(dá)大學(xué)斯克里普斯生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員一種常見的氨基酸---甘氨酸---能夠向大腦傳遞一種“減速”信號(hào)，可能導(dǎo)致一些人的重度抑郁癥、焦慮癥和其他情緒障礙。這一發(fā)現(xiàn)提高了人們對(duì)重度抑郁癥的生物學(xué)原因的認(rèn)識(shí)，并可能加速開發(fā)新的、起效更快的藥物來治療這種難以治療的情緒障礙。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年3月31日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR”。
圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.add7150。
論文通訊作者、佛羅里達(dá)大學(xué)斯克里普斯生物醫(yī)學(xué)研究所神經(jīng)科學(xué)家Kirill Martemyanov博士說，“大多數(shù)治療抑郁癥患者的藥物需要數(shù)周時(shí)間才能起作用，如果它們真的起作用的話。我們真地需要新的和更好的選擇?！?/p>
5.Science：揭示病毒能夠重新感染人體并逃避抗體反應(yīng)的新機(jī)制
doi:10.1126/science.adc9498
人體能夠創(chuàng)造出大量的、多樣化的抗體---免疫系統(tǒng)中Y形的蛋白，它們能夠找到并標(biāo)記外來入侵者。盡管我們有能力產(chǎn)生一系列針對(duì)病毒的抗體，但是在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)人類產(chǎn)生的抗體會(huì)反復(fù)靶向相同的病毒區(qū)域。這些“公共表位（public epitope）”意味著新抗體的產(chǎn)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是隨機(jī)的，而且病毒可能能夠通過讓單個(gè)氨基酸發(fā)生突變來重新感染先前有免疫力的宿主群體。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)我們理解免疫和公共衛(wèi)生有影響。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年4月7日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Germline-encoded amino acid–binding motifs drive immunodominant public antibody responses”。
揭示公眾抗體反應(yīng)的起源。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.adc9498。
論文通訊作者、布萊根婦女醫(yī)院遺傳學(xué)教授Stephen J. Elledge博士說，“我們的研究可能有助于解釋我們?cè)贑OVID-19大流行期間看到的很多模式，特別是在重復(fù)感染方面。我們的發(fā)現(xiàn)可能有助于為免疫預(yù)測(cè)提供信息，并可能改變?nèi)藗儗?duì)免疫策略的思考方式?！?/p>
6.Science：利用經(jīng)過基因改造表達(dá)腫瘤抗原的細(xì)菌作為腫瘤疫苗進(jìn)行接種可產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)
doi:10.1126/science.abp9563
在研究一種生活在每個(gè)人的健康皮膚上的細(xì)菌---表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）---時(shí)，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員可能偶然發(fā)現(xiàn)了一種強(qiáng)大的抗癌新方法。在對(duì)這種細(xì)菌進(jìn)行基因工程改造以產(chǎn)生一種腫瘤抗原（一種腫瘤特有的、能夠刺激免疫系統(tǒng)的蛋白）后，他們將這種活的細(xì)菌涂抹在患癌小鼠的皮毛上。由此產(chǎn)生的免疫反應(yīng)足夠強(qiáng)大，甚至可以殺死一種侵襲性的轉(zhuǎn)移性皮膚癌，而不會(huì)引起炎癥。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年4月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma”。
表達(dá)TRAMP-C2前列腺癌抗原的表皮葡萄球菌的療效。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.abp9563。
論文通訊作者、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物工程副教授Michael Fischbach博士說，“”這似乎幾乎像魔術(shù)一樣。這些小鼠的腹部生長著非常有侵襲性的腫瘤，我們給它們進(jìn)行了溫和的治療，我們只是取了一根細(xì)菌棉簽，在它們的頭部皮毛上擦拭。
7.Science：利用堿基編輯恢復(fù)SMN蛋白產(chǎn)生，有望治療脊髓性肌肉萎縮癥
doi:10.1126/science.adg6518
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國多家研究機(jī)構(gòu)的研究人員利用堿基編輯技術(shù)恢復(fù)了小鼠體內(nèi)SMN蛋白的自然產(chǎn)生，有效地治愈了嚙齒動(dòng)物的脊髓性肌肉萎縮癥（spinal muscular atrophy, SMA）。相關(guān)研究結(jié)果于2023年3月30日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice”。在這篇論文中，他們描述了他們的堿基編輯方法及其在恢復(fù)患有SMA的小鼠體內(nèi)的SMN自然產(chǎn)生中的表現(xiàn)。
圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg6518。
在這項(xiàng)新的研究中，這些作者利用堿基編輯，即一種以化學(xué)方式進(jìn)行的基因編輯，治療小鼠所患的SMA。堿基編輯通常用于在基因組中進(jìn)行單核苷酸改變。
在這篇論文中，這種單核苷酸改變是針對(duì)SMN2基因的，該基因通常部分編碼SMN的產(chǎn)生---他們所做的單核苷酸改變完全激活了該基因，允許更多的SMN產(chǎn)生。SMN2基因與SMN1基因有關(guān)，但有一個(gè)重要區(qū)別： SMN2有一個(gè)C6>T的突變，使其無法調(diào)節(jié)SMN蛋白的產(chǎn)生。以一種使其與未突變的SMN1基因相同的方式改變?cè)撏蛔儯诉@種限制，使該基因能夠無限制地表達(dá)SMN。
對(duì)進(jìn)行單核苷酸改變后的小鼠的密切監(jiān)測(cè)顯示，這種堿基編輯將SMN的產(chǎn)生恢復(fù)到正常水平，防止了神經(jīng)退化。他們還發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生神經(jīng)退化的情況下，堿基編輯導(dǎo)致了再生和運(yùn)動(dòng)功能的改善。他們還發(fā)現(xiàn)，對(duì)這些小鼠的基因進(jìn)行堿基編輯使得它們的壽命從平均只有17天（對(duì)照組）增加到100天以上。
8.Science：減少蛋白Hsp47可以防止哺乳動(dòng)物在長時(shí)間靜止不動(dòng)時(shí)形成血凝塊
doi:10.1126/science.abo5044
冬眠的熊、癱瘓的人和被關(guān)在小籠子里的豬都避免了危險(xiǎn)的血凝塊，盡管它們?cè)跇O長的時(shí)間內(nèi)無法移動(dòng)。在一項(xiàng)新的研究中，來自英國、丹麥、德國、挪威和瑞典的研究人員發(fā)現(xiàn)減少一種關(guān)鍵蛋白可以防止這三種哺乳動(dòng)物在連續(xù)幾天、幾周、幾個(gè)月甚至幾年靜止不動(dòng)時(shí)形成血凝塊。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年4月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Immobility-associated thromboprotection is conserved across mammalian species from bear to human”。
圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.abo5044。
論文共同通訊作者、英國雷丁大學(xué)的Jonathan M. Gibbins教授說，“患有嚴(yán)重癱瘓的人似乎并不存在較高的血栓風(fēng)險(xiǎn)，這似乎有悖常理。這告訴我們，有一些有趣的事情正在發(fā)生。事實(shí)證明，降低Hsp47的水平在預(yù)防血栓方面起著關(guān)鍵作用，不僅僅是在人類，而且在其他哺乳動(dòng)物，包括熊和豬。當(dāng)我們?cè)诙喾N物種中觀察到同樣的發(fā)現(xiàn)時(shí)，這加強(qiáng)了其重要性。擁有Hsp47一定是一種進(jìn)化優(yōu)勢(shì)?！?/p>
Hsp47是由血小板---觸發(fā)血液凝結(jié)的粘性血細(xì)胞---釋放的。通常情況下，凝血是對(duì)損傷的一種重要反應(yīng)，以防止血液流失，而Hsp47是使血小板完成其工作的必要成分之一。這些作者在研究Hsp47在凝血功能中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)它被釋放到熊、小鼠和人類的血液中時(shí)，它促進(jìn)了可能引起深靜脈血栓的條件。
9.Science：構(gòu)建出迄今為止最大規(guī)模的健康人體組織中合子后基因組突變圖譜
doi:10.1126/science.abn7113
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)和華盛頓大學(xué)的研究人員構(gòu)建出有史以來規(guī)模最大的健康人體組織中合子后基因組突變圖譜---這一科學(xué)進(jìn)步可能為診斷和治療遺傳疾病打開新的途徑。就取樣的組織和供體的數(shù)量而言，這是有史以來最大的一次。這一發(fā)展為了解與癌癥有關(guān)的疾病以及由細(xì)胞功能失常引起的無數(shù)疾?。òㄋダ希┑倪z傳基礎(chǔ)指明了方向。該圖譜可能有助于診斷醫(yī)學(xué)疾病，并可能有助于逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致疾病的基因突變。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年4月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The origins and functional effects of postzygotic mutations throughout the human life span”。
受精后DNA突變?cè)谌梭w內(nèi)積累，被復(fù)制到RNA中，并通過RNA-seq檢測(cè)。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.abn7113。
在此之前，探究合子后或受精后發(fā)生的突變的遺傳研究通常是在癌癥組織（如黑色素瘤和肺部腫瘤）的活組織檢查中進(jìn)行，或在容易獲得的組織（如血液）中進(jìn)行。這項(xiàng)新研究構(gòu)建的圖譜開辟了一個(gè)對(duì)一生中發(fā)生的突變進(jìn)行調(diào)查的領(lǐng)域。
為了構(gòu)建這種新的圖譜，這些作者開發(fā)了一種計(jì)算方法，使用大量細(xì)胞的RNA測(cè)序（bulk RNA sequencing）來表征整個(gè)身體的大量組織樣本目錄中的突變。他們能夠通過將突變對(duì)應(yīng)到“發(fā)育樹”上來追蹤突變發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)，在不同的組織和許多人中對(duì)它們進(jìn)行索引。他們發(fā)現(xiàn)，隨著人們年齡的增長，許多突變都是系統(tǒng)地出現(xiàn)的，而且在某種程度上是可預(yù)測(cè)的，盡管大約10%的突變似乎是個(gè)體內(nèi)在因素（無論是基因還是環(huán)境）的結(jié)果。
他們還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)可檢測(cè)的突變發(fā)生在生命的后期，盡管也有許多突變發(fā)生在出生前。Rockweiler寫道，“我們了解到，一些組織，如食道和肝臟，獲得了大量的突變，而其他組織，如大腦，獲得的突變較少。這對(duì)我們來說是有意義的，因?yàn)槭车篮透闻K暴露在許多環(huán)境毒素中；這里的細(xì)胞必須在一種嘈雜的環(huán)境中傳輸信息。大腦中的突變數(shù)量少也是有道理的，因?yàn)榇竽X主要是由不能復(fù)制的細(xì)胞組成?！?/p>
10.Science：一種稱為CLEAN的人工智能工具可更好地預(yù)測(cè)酶的功能
doi:10.1126/science.adf2465
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校的研究人員發(fā)現(xiàn)一種新的人工智能工具可以根據(jù)酶的氨基酸序列預(yù)測(cè)其功能，即使是在酶未被研究或理解不深的情況下。他們說，這種稱為CLEAN的人工智能工具在準(zhǔn)確性、可靠性和靈敏度方面都超過了最先進(jìn)的工具。對(duì)酶及其功能的更好理解將是基因組學(xué)、化學(xué)、工業(yè)材料、醫(yī)學(xué)、制藥等方面研究的福音。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年3月31日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Enzyme function prediction using contrastive learning”。
圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf2465。
論文通訊作者、伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分?；瘜W(xué)與生物分子工程教授Huimin Zhao說，“就像ChatGPT使用書面語言的數(shù)據(jù)來創(chuàng)建預(yù)測(cè)文本一樣，我們正在利用蛋白的語言來預(yù)測(cè)它們的活性。幾乎每個(gè)研究人員在處理一種新的蛋白序列時(shí)，都想馬上知道它的作用是什么。此外，當(dāng)為生物學(xué)、醫(yī)學(xué)個(gè)工業(yè)領(lǐng)域的任何應(yīng)用制造化學(xué)物時(shí)，這種新的工具將幫助科學(xué)家們快速識(shí)別合成化學(xué)物和材料所需的適當(dāng)?shù)拿浮！保ㄉ锕?Bioon.com）
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